Kháng thể antiphospholipid là gì? Các nghiên cứu khoa học

Giới thiệu về kháng thể antiphospholipid

Kháng thể antiphospholipid (antiphospholipid antibodies – APL) là một nhóm tự kháng thể được hệ miễn dịch tạo ra nhằm chống lại các thành phần phospholipid của màng tế bào hoặc các protein huyết tương liên kết với phospholipid. Trong điều kiện bình thường, hệ miễn dịch không phản ứng với các cấu trúc nội sinh này. Tuy nhiên, ở những người mang APL, phản ứng miễn dịch trở nên sai lệch, gây hậu quả lâm sàng nghiêm trọng như huyết khối, sẩy thai, hoặc tổn thương cơ quan.

APL là yếu tố huyết học đặc trưng của hội chứng kháng phospholipid (antiphospholipid syndrome – APS), một bệnh lý tự miễn có thể đơn độc hoặc thứ phát sau các bệnh khác như lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Việc phát hiện và theo dõi APL có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị nhiều bệnh lý nội khoa, đặc biệt là những tình trạng tăng đông chưa rõ nguyên nhân.

Các loại kháng thể antiphospholipid

Có ba loại kháng thể antiphospholipid chính được quốc tế công nhận là tiêu chuẩn trong chẩn đoán APS:

• Kháng thể anticardiolipin (aCL)
• Kháng thể chống β₂-glycoprotein I (anti-β₂GPI)
• Chất ức chế lupus (lupus anticoagulant – LA)

Các kháng thể này không nhắm trực tiếp vào phospholipid, mà chủ yếu nhắm đến các protein huyết tương liên kết với phospholipid, như β₂-glycoprotein I hoặc prothrombin. Cơ chế hoạt động này giải thích tại sao chúng có thể ảnh hưởng đến chức năng đông máu, dẫn đến hình thành huyết khối ở nhiều vị trí khác nhau trong cơ thể.

Dưới đây là bảng so sánh ba loại kháng thể chính:

Loại kháng thể	Cơ chế tác động	Phát hiện bằng xét nghiệm
Lupus anticoagulant (LA)	Ức chế phospholipid trong xét nghiệm đông máu	Xét nghiệm dRVVT, aPTT, hỗn hợp, xác nhận
Anticardiolipin (aCL)	Gắn với cardiolipin/phospholipid qua β2GPI	ELISA IgG, IgM
Anti-β2GPI	Gắn trực tiếp β2GPI (IgG > IgM)	ELISA chuyên biệt

Cơ chế hình thành và tác động sinh lý bệnh

Sự hình thành kháng thể antiphospholipid vẫn chưa được giải thích hoàn toàn, nhưng các nghiên cứu cho thấy quá trình khởi phát thường liên quan đến sự tiếp xúc của hệ miễn dịch với các cấu trúc phospholipid bị biến đổi sau nhiễm trùng, chấn thương hoặc tổn thương tế bào. Điều này dẫn đến việc sản xuất tự kháng thể chống lại β₂GPI hoặc các phức hợp phospholipid-protein.

Các kháng thể này có khả năng hoạt hóa tế bào nội mô, tiểu cầu và đơn nhân thông qua các thụ thể Toll-like receptor hoặc các cơ chế phụ thuộc bổ thể. Quá trình này làm tăng biểu hiện yếu tố mô (tissue factor), giảm chức năng tiêu fibrin và thúc đẩy tạo mạng lưới lưới fibrin không ổn định, dễ dẫn đến huyết khối.

Các cơ chế chính bao gồm:

• Kích hoạt dòng thác đông máu qua tăng yếu tố mô
• Ức chế hoạt động của protein C, S và antithrombin
• Kích hoạt bổ thể (đặc biệt là C5a), góp phần gây tổn thương nội mô
• Tăng kết dính tiểu cầu và bạch cầu

Sự kết hợp của các yếu tố này giải thích tại sao APS không chỉ đơn thuần là một bệnh tăng đông mà còn là một bệnh viêm mạch hệ thống.

Hội chứng kháng phospholipid (APS)

APS là rối loạn tự miễn có đặc trưng bởi sự hiện diện dai dẳng của kháng thể antiphospholipid và biểu hiện lâm sàng gồm huyết khối hoặc biến chứng sản khoa. Bệnh có thể biểu hiện đơn độc (APS nguyên phát) hoặc đi kèm các bệnh lý tự miễn khác (thường gặp nhất là SLE).

Theo tiêu chuẩn Sydney 2006, chẩn đoán APS cần hội đủ ít nhất một tiêu chí lâm sàng và một tiêu chí huyết thanh học. Các tiêu chí này gồm:

• Lâm sàng:
  • Huyết khối động/tĩnh mạch đã được xác nhận hình ảnh học hoặc mô học
  • Ít nhất một lần sẩy thai ≥10 tuần hoặc ≥3 lần sẩy thai liên tiếp <10 tuần
  • Sinh non do tiền sản giật nặng hoặc nhau bong non trước 34 tuần
• Huyết thanh học:
  • LA dương tính ít nhất hai lần, cách nhau ≥12 tuần
  • aCL IgG hoặc IgM ở mức trung bình/cao
  • Anti-β₂GPI IgG hoặc IgM dương tính rõ rệt

APS có thể biểu hiện từ nhẹ như đau đầu mạn tính, đến nặng như đột quỵ ở người trẻ không yếu tố nguy cơ. Một thể bệnh hiếm gặp nhưng nguy hiểm là APS cường tiến (catastrophic APS – CAPS), trong đó huyết khối hình thành lan rộng ở nhiều cơ quan cùng lúc, gây suy đa tạng và tỉ lệ tử vong cao.

Triệu chứng và biểu hiện lâm sàng

Hội chứng kháng phospholipid (APS) có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, tùy thuộc vào vị trí và mức độ hình thành huyết khối, cũng như sự liên quan đến các biến chứng sản khoa. APS có thể xuất hiện đơn độc hoặc kết hợp với các bệnh lý tự miễn khác, đặc biệt là lupus ban đỏ hệ thống (SLE).

Các triệu chứng phổ biến nhất bao gồm:

• Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) chi dưới
• Thuyên tắc phổi
• Đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua (TIA)
• Nhồi máu cơ tim không có xơ vữa đi kèm
• Biến chứng thai kỳ như sẩy thai liên tiếp, sinh non, tiền sản giật

Ngoài ra, một số biểu hiện không đặc hiệu nhưng gợi ý APS bao gồm: giảm tiểu cầu, loét da do tắc mạch nhỏ, bệnh van tim, đau đầu kéo dài, động kinh không rõ nguyên nhân và thiếu máu tán huyết vi mạch.

Dưới đây là bảng tổng hợp một số biểu hiện chính của APS theo hệ cơ quan:

Hệ cơ quan	Biểu hiện lâm sàng
Thần kinh	Đột quỵ, co giật, đau đầu dạng migraine, sa sút trí tuệ
Tim mạch	Huyết khối động mạch vành, bệnh van tim (Libman–Sacks)
Hô hấp	Thuyên tắc phổi, tăng áp động mạch phổi
Sản khoa	Sẩy thai, sinh non, tiền sản giật, suy nhau
Da liễu	Livedo reticularis, loét hoại tử chi

Tiêu chuẩn chẩn đoán

APS được chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn lâm sàng kết hợp với xét nghiệm kháng thể antiphospholipid. Xét nghiệm phải được thực hiện ít nhất hai lần, cách nhau ≥12 tuần để xác định sự tồn tại dai dẳng của kháng thể, nhằm loại trừ các phản ứng tạm thời do nhiễm trùng hoặc thuốc.

Các xét nghiệm cần thiết:

• Lupus anticoagulant (LA): thực hiện qua 3 bước: dRVVT kéo dài, hỗn hợp không điều chỉnh, và test xác nhận
• Anticardiolipin (aCL): định lượng IgG và IgM bằng ELISA
• Anti-β₂GPI: định lượng IgG và IgM, riêng biệt với aCL

Điều quan trọng là phải loại trừ các nguyên nhân khác gây huyết khối trước khi xác lập chẩn đoán APS, bao gồm:

• Đột biến yếu tố V Leiden
• Đa hồng cầu hoặc tăng tiểu cầu tiên phát
• Ung thư
• Hội chứng tăng đông do thuốc tránh thai hoặc hormone

Phương pháp điều trị

Điều trị APS tập trung vào phòng ngừa và kiểm soát huyết khối. Lựa chọn thuốc phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng, tiền sử huyết khối và tình trạng miễn dịch.

Phác đồ điều trị tiêu chuẩn:

• Warfarin: thuốc kháng vitamin K, với INR mục tiêu 2–3 cho huyết khối tĩnh mạch, hoặc 3–4 cho huyết khối động mạch
• Aspirin liều thấp (75–100mg/ngày): dùng đơn độc ở bệnh nhân nguy cơ thấp hoặc phối hợp với warfarin
• Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH): ưu tiên cho phụ nữ mang thai

Các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (NOACs) như rivaroxaban hoặc apixaban không được khuyến cáo trong APS nguy cơ cao, do tỷ lệ huyết khối tái phát cao trong các nghiên cứu như TRAPS Trial.

Đối với APS thể nặng hoặc kháng trị:

• Hydroxychloroquine: thường dùng phối hợp với lupus, có vai trò kháng viêm và chống huyết khối
• Rituximab: kháng thể đơn dòng kháng CD20, dùng trong APS có triệu chứng miễn dịch hoạt động
• Eculizumab: kháng thể kháng C5, hiệu quả trong APS cường tiến (CAPS)

Điều trị hỗ trợ bao gồm kiểm soát yếu tố nguy cơ tim mạch, ngưng hút thuốc, duy trì huyết áp và lipid máu ổn định.

Liên quan giữa kháng thể APL và bệnh lý khác

Kháng thể antiphospholipid có thể hiện diện ở nhiều bệnh cảnh không đặc hiệu, và không phải trường hợp nào dương tính với APL cũng được chẩn đoán là APS. Một số tình huống có thể thấy APL tạm thời:

• Nhiễm virus cấp tính (HIV, HCV, CMV)
• Sau phẫu thuật lớn hoặc chấn thương
• Điều trị bằng interferon, hydralazine, quinidine
• Sau tiêm vaccine

Do đó, cần đánh giá lâm sàng toàn diện và chỉ định xét nghiệm APL một cách hợp lý. Các cá nhân mang APL nhưng không có triệu chứng (asymptomatic carriers) cần được theo dõi định kỳ chặt chẽ, đặc biệt nếu có các yếu tố nguy cơ huyết khối khác.

Kháng thể APL và COVID-19

Trong đại dịch COVID-19, nhiều bệnh nhân nặng được báo cáo có sự hiện diện tạm thời của kháng thể antiphospholipid. Theo nghiên cứu của Zhang et al., NEJM 2020, APL được tìm thấy ở 45% bệnh nhân COVID-19 nặng có biến chứng đông máu.

Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó cho thấy mối liên hệ này mang tính chất phản ứng miễn dịch tạm thời hơn là hội chứng APS điển hình. Vì vậy, không nên sử dụng xét nghiệm APL đơn độc để chẩn đoán APS ở bệnh nhân COVID-19 cấp tính. Việc xét nghiệm lại sau ≥12 tuần là cần thiết để phân biệt bệnh lý thật sự.

Hướng nghiên cứu tương lai

Những hướng đi tiềm năng trong nghiên cứu kháng thể antiphospholipid bao gồm:

1. Phân lập các epitope cụ thể trên β₂GPI gây bệnh lý
2. Nghiên cứu vai trò của các phân nhóm kháng thể IgA, IgE trong tăng nguy cơ huyết khối
3. Phát triển thuốc nhắm đích ức chế bổ thể, thụ thể nội mô hoặc đường tín hiệu MAPK/ERK
4. Thiết lập thuật toán dự báo nguy cơ huyết khối cho người mang APL không triệu chứng

Song song đó, việc xây dựng phác đồ điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân APS, đặc biệt là những người không đáp ứng tốt với warfarin, đang là mục tiêu của nhiều thử nghiệm lâm sàng quốc tế như NCT02157272 và NCT04265265.

Tài liệu tham khảo

1. American College of Rheumatology – APS Guideline 2023
2. Miyakis S et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2006
3. American Society of Hematology – APS Clinical Guidelines
4. Zhang Y et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. NEJM. 2020
5. Erkan D, Lockshin MD. APS: Pathogenesis and Management. Front Immunol. 2021